新華社斯德哥爾摩10月7日電　科普｜避免人體“內(nèi)戰(zhàn)”的免疫“安全衛(wèi)士”——2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)成果解讀

新華社記者郭爽　張兆卿　朱昊晨

人體免疫系統(tǒng)如同一支“軍隊(duì)”，保護(hù)我們免受外來病原體侵害。然而，“狡猾的”病原體會(huì)偽裝成不同形態(tài)欺騙免疫系統(tǒng)，甚至進(jìn)化出與人體細(xì)胞相似的特征。免疫系統(tǒng)是如何精準(zhǔn)識(shí)別“敵人”，將它們與人體自身細(xì)胞區(qū)分開，以避免誤打“內(nèi)戰(zhàn)”傷及人體自身呢？

2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)三名獲獎(jiǎng)?wù)摺绹?guó)科學(xué)家瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾和日本科學(xué)家坂口志文打破固有認(rèn)知，發(fā)現(xiàn)了能在識(shí)別“敵人”同時(shí)避免自身“內(nèi)戰(zhàn)”的免疫系統(tǒng)“安全衛(wèi)士”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，為開辟外周免疫耐受這一全新研究領(lǐng)域奠定基礎(chǔ)。

免疫系統(tǒng)必有“保安”

長(zhǎng)期以來，許多研究人員堅(jiān)信，免疫耐受，也就是人體免疫系統(tǒng)識(shí)別“自己人”的機(jī)制，僅僅是通過被稱為“中樞免疫耐受”的篩選過程來實(shí)現(xiàn)的。

中樞免疫耐受是指在胸腺等中樞免疫器官中，免疫細(xì)胞在發(fā)育時(shí)會(huì)“自檢”——一旦發(fā)現(xiàn)它們攻擊自己的組織，就會(huì)被淘汰或改造，使進(jìn)入血液的細(xì)胞大多數(shù)不會(huì)誤傷身體，這樣就防止了自身免疫性疾病的發(fā)生。

然而，20世紀(jì)80年代，坂口志文在日本愛知縣癌癥中心研究所就職期間卻產(chǎn)生不同于主流的看法，并有了關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。坂口的靈感來自早先的另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)：為理解胸腺在T細(xì)胞發(fā)育中的作用，研究人員切除新生小鼠的胸腺，發(fā)現(xiàn)小鼠免疫系統(tǒng)過度活躍、失控運(yùn)行，即中樞免疫耐受缺陷導(dǎo)致了嚴(yán)重的自身免疫性疾病。隨后坂口將來自健康小鼠的成熟T細(xì)胞注入切除胸腺的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠的自身免疫性疾病被治愈。這一實(shí)驗(yàn)表明，成熟T細(xì)胞具有調(diào)控免疫反應(yīng)的能力，能夠抑制那些失控的自身反應(yīng)性T細(xì)胞。

這一結(jié)果及其他類似結(jié)果也讓坂口確信，外周免疫系統(tǒng)——身體里負(fù)責(zé)實(shí)際防御的“前線部隊(duì)”中，一定存在某種形式的調(diào)節(jié)性“安全衛(wèi)士”。在隨后實(shí)驗(yàn)中，坂口發(fā)現(xiàn)了一類此前未知的全新T細(xì)胞，將其命名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。坂口和同事1995年在美國(guó)《免疫學(xué)雜志》發(fā)表的里程碑式論文指出，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是T細(xì)胞的特殊亞群，能保護(hù)機(jī)體免受自身免疫性疾病侵害。

突變導(dǎo)致免疫“失控”

不過，當(dāng)時(shí)許多人仍對(duì)坂口的發(fā)現(xiàn)持懷疑態(tài)度。正是布倫科和拉姆斯德爾的后續(xù)研究提供了關(guān)鍵證據(jù)。

20世紀(jì)40年代，在位于美國(guó)田納西州的橡樹嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室，研究人員在進(jìn)行輻射影響研究時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，一些雄性小鼠生來皮膚就出現(xiàn)鱗屑狀脫落，脾臟和淋巴結(jié)極度腫大，只能存活幾周。研究人員意識(shí)到這種疾病的相關(guān)基因突變必定位于X染色體上，因?yàn)榇菩孕∈竽軌驍y帶突變生存，它們擁有兩條X染色體，其中一條是健康的。

20世紀(jì)90年代，分子生物學(xué)工具進(jìn)一步發(fā)展后，研究人員調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的器官受到T細(xì)胞攻擊，T細(xì)胞破壞了小鼠體內(nèi)器官，似乎是相關(guān)突變引發(fā)了免疫系統(tǒng)的“叛亂”。

在科技飛速發(fā)展的今天，只需數(shù)天時(shí)間就能繪制出小鼠整個(gè)基因組圖譜，鎖定突變基因。但在當(dāng)時(shí)，這樣的工作無異于大海撈針，需要付出大量時(shí)間和耐心，以及對(duì)當(dāng)時(shí)分子生物學(xué)工具的創(chuàng)造性應(yīng)用。

經(jīng)過不懈努力，布倫科和拉姆斯德爾最終找到了這些患皮屑病小鼠的突變基因。他們于2001年發(fā)表在英國(guó)《自然·遺傳學(xué)》雜志上的論文指出，該基因在人體內(nèi)的同源基因FOXP3突變會(huì)引起一種罕見自身免疫性疾病，進(jìn)一步印證了免疫系統(tǒng)“叛亂”的原因。這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)引發(fā)全球多個(gè)實(shí)驗(yàn)室競(jìng)相投入后續(xù)研究，研究人員逐漸意識(shí)到FOXP3基因可能對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞至關(guān)重要。

推動(dòng)有前景的新療法

兩年后，坂口的團(tuán)隊(duì)將這些發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來，證明了FOXP3基因控制著調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞負(fù)責(zé)監(jiān)控其他免疫細(xì)胞，可以防止免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊人體自身組織，這對(duì)于外周免疫耐受機(jī)制至關(guān)重要。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞還能確保免疫系統(tǒng)在清除入侵者后“冷靜下來”，不再繼續(xù)“全速運(yùn)轉(zhuǎn)”。

評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)6日在一份新聞公報(bào)中說，三名科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了外周免疫耐受這一全新研究領(lǐng)域，推動(dòng)了癌癥和自身免疫性疾病治療的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)還可能推動(dòng)器官移植等領(lǐng)域的進(jìn)展。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)委、瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院臨床免疫學(xué)教授、瑞典皇家科學(xué)院院士潘嬙向新華社記者介紹說，這是一項(xiàng)具有臨床意義的基礎(chǔ)性研究。目前有超過200項(xiàng)相關(guān)研究正處于臨床試驗(yàn)階段。

數(shù)據(jù)顯示，包括1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥等在內(nèi)的自身免疫性疾病影響著全球約十分之一的人口。英國(guó)免疫學(xué)家薩曼莎·巴克特勞特對(duì)《自然》雜志表示，如果沒有這些初步發(fā)現(xiàn)以及這些人開創(chuàng)的整個(gè)領(lǐng)域，“我們永遠(yuǎn)不會(huì)走到現(xiàn)在這個(gè)地步，即可以談?wù)撘幌盗凶陨砻庖咝约膊〉闹委煼椒ā薄?/p>